Nesjomme volgt het fictieve personage Rusha, een jonge Joodse vrouw in Amsterdam in de periode tussen de twee wereldoorlogen. Haar verhaal, gebaseerd op echte getuigenissen en historische feiten, wordt verteld door brieven aan haar naar Nederlands-Indië geëmigreerde broer Max. In deze brieven beschrijft ze haar leven in de Jodenbuurt, haar familie en de veranderingen in de stad. De film verweeft archiefbeelden met Rusha's verhalen en schetst zo een kleurrijk en ontroerend portret van de Joodse gemeenschap in het interbellum. Van trotse diamantbewerkers, sjacherende handelaren en populaire cabaretiers tot sociale hervormers zoals wethouder De Miranda tot de ondernemers achter iconen als de Bijenkorf en Tuschinski, Nesjomme toont de rijke bijdrage van de Joodse gemeenschap aan Amsterdam. Het optimisme na de Eerste Wereldoorlog wordt op de proef gesteld door economische depressie, de opkomst van het fascisme en de Tweede Wereldoorlog. Tegen deze achtergrond groeit Rusha uit van een jong meisje tot een zelfstandige vrouw die haar eigen keuzes moet maken. Nesjomme is niet alleen een herinnering aan het verloren verleden, maar ook een eerbetoon aan de Joodse ziel van Amsterdam: de nesjomme.